近日，Advanced Science在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所/中國(guó)科學(xué)院納米酶工程實(shí)驗(yàn)室高利增課題組的一篇研究論文。該工作提出了以納米酶作為催化佐劑提高鼻腔黏膜免疫的策略。

流行性感冒是由流感病毒引發(fā)的呼吸道傳播疾病，歷史上每次流感病毒的大流行都給人類(lèi)健康和社會(huì)經(jīng)濟(jì)造成巨大損失。目前防控流感最常用的策略是肌肉注射流感病毒滅活疫苗。但肌肉注射途徑的疫苗難以在黏膜部位誘導(dǎo)特異性SIgA黏膜抗體以有效阻斷病毒的入侵和散播。鼻腔是流感病毒進(jìn)入宿主的主要入口，如果在鼻腔和上呼吸道建立有效的黏膜免疫保護(hù)，將有效阻止流感病毒的早期入侵。但是目前存在的關(guān)鍵問(wèn)題是流感病毒疫苗較難突破黏膜屏障的阻擋，難以通過(guò)鼻腔黏膜誘導(dǎo)有效的免疫應(yīng)答。

針對(duì)該問(wèn)題，研究人員基于氧化鐵納米酶（IONzyme）的催化特性，提出了“催化免疫佐劑”新策略。氧化鐵納米酶是2007年高利增在閻錫蘊(yùn)課題組首次發(fā)現(xiàn)的具有類(lèi)過(guò)氧化物酶活性的一類(lèi)經(jīng)典納米酶，該課題組多年來(lái)緊密?chē)@氧化鐵納米酶的設(shè)計(jì)、催化機(jī)制和生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用展開(kāi)研究，將其拓展用于體外診斷、腫瘤診療、抗菌/抗病毒等多個(gè)領(lǐng)域。在上述研究基礎(chǔ)上，研究人員提出了基于氧化鐵納米酶增強(qiáng)流感病毒疫苗鼻腔黏膜免疫的策略，一方面利用納米酶作為載體突破黏膜屏障實(shí)現(xiàn)滅活流感病毒疫苗的高效遞送；另一方面利用納米酶調(diào)控ROS的特性誘導(dǎo)高水平的黏膜免疫應(yīng)答，最終提高疫苗免疫效果。

研究人員首先在氧化鐵納米酶表面修飾一定比例的殼聚糖，在提高催化活性的同時(shí)，讓納米酶表面攜帶大量正電荷。修飾后的納米酶與負(fù)電性的流感病毒顆粒結(jié)合，形成納米酶/滅活流感病毒復(fù)合體，同時(shí)可在負(fù)電性的鼻腔上皮表面粘附，從而顯著提高疫苗的黏膜靶向遞送效率。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，納米酶能夠激活黏膜上皮細(xì)胞TLR2/4受體通路，促進(jìn)趨化因子CCL20的分泌，快速招募DC細(xì)胞遷移至黏膜下區(qū)域跨上皮攝取鼻腔流感抗原。復(fù)合體被DC細(xì)胞捕獲后，納米酶可在溶酶體酸性環(huán)境下發(fā)揮過(guò)氧化物酶活性，顯著提高ROS水平促進(jìn)樹(shù)突狀細(xì)胞成熟分化，并進(jìn)一步激活下游一系列天然免疫應(yīng)答。同時(shí)，DC細(xì)胞迅速向附近引流淋巴結(jié)-頸淋巴結(jié)遷移，將加工處理的流感抗原向T淋巴細(xì)胞遞呈，誘導(dǎo)高水平的IgA黏膜免疫應(yīng)答和IgG系統(tǒng)性免疫應(yīng)答。動(dòng)物免疫和攻毒試驗(yàn)結(jié)果表明，該納米酶/滅活流感病毒復(fù)合體兩次滴鼻免疫可完全保護(hù)小鼠對(duì)H1N1流感病毒的致死性攻擊。此外，氧化鐵納米酶具有生物穩(wěn)定性好、成本低、生物安全性高等特點(diǎn)，因此有可能作為佐劑廣泛應(yīng)用于新型黏膜疫苗的研發(fā)。

該工作由中科院生物物理所和揚(yáng)州大學(xué)合作完成，揚(yáng)州大學(xué)青年教師秦濤及研究生馬尚為共同第一作者，高利增、揚(yáng)州大學(xué)陰銀燕及彭大新為共同通訊作者。該研究得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金等的資助。

文章鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202000771

納米酶作為催化佐劑提高流感病毒鼻腔黏膜免疫效果示意圖