近日，中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所天然產(chǎn)物有機(jī)合成化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室金健課題組在芳烴的三氟甲基化研究中取得新進(jìn)展（圖1）。光氧化還原催化與芳基亞砜的結(jié)合，為三氟甲基自由基以及類似自由基的產(chǎn)生提供新的途徑，相關(guān)研究成果發(fā)表在Cell Reports Physical Science（DOI: 10.1016/j.xcrp.2020.100141）上。

　　氟是電負(fù)性最大的元素，且原子半徑小，在藥物分子中引入氟原子或含氟基團(tuán)可以提高藥物分子的膜透性、代謝穩(wěn)定性和生物利用度等。三氟甲基是藥物分子中常見的含氟基團(tuán)之一，且大多數(shù)處在芳烴結(jié)構(gòu)上。因此，芳烴的三氟甲基化研究近年來得到研究人員的廣泛關(guān)注。其中，芳烴碳?xì)滏I的直接三氟甲基化符合分子結(jié)構(gòu)后期修飾的策略而深受新藥研發(fā)領(lǐng)域的歡迎。除了過渡金屬催化的碳?xì)浠罨?三氟甲基化策略，三氟甲基自由基對(duì)芳烴的親電加成是另一行之有效的途徑?，F(xiàn)已證明多種三氟甲基試劑可以作為三氟甲基自由基的前體，但存在價(jià)格昂貴、操作不便或需要多步合成等方面的局限性。

　　從原子經(jīng)濟(jì)、試劑成本、易操作性等角度來看，三氟乙酸是三氟甲基的理想來源。但是由于其極高的氧化電勢(shì)，需要在強(qiáng)氧化劑、高溫加熱或紫外線照射等劇烈條件下才能轉(zhuǎn)化為三氟乙酸自由基，隨后釋放二氧化碳生成三氟甲基自由基（圖2A）。如何在溫和的條件下直接實(shí)現(xiàn)三氟乙酸到三氟甲基自由基的轉(zhuǎn)化，具有挑戰(zhàn)性。研究發(fā)現(xiàn)，三氟乙酸在可見光氧化還原催化條件下，能夠被芳基亞砜活化，轉(zhuǎn)化為三氟甲基自由基，從而對(duì)芳烴碳?xì)滏I直接進(jìn)行三氟甲基化（圖2B）。當(dāng)采用相應(yīng)的氟代羧酸時(shí)，該反應(yīng)可以進(jìn)一步拓展到一氯二氟甲基化和全氟烷基化。這一簡便的方法有望應(yīng)用于天然產(chǎn)物和藥物分子的后期修飾，助力生物活性分子的開發(fā)。

　　研究工作得到國家自然科學(xué)基金委、中科院、上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)、上海有機(jī)所和中科院天然產(chǎn)物有機(jī)合成化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的資助。

圖1.芳烴的三氟甲基化、一氯二氟甲基化及全氟烷基化

圖2.三氟甲基化反應(yīng)的設(shè)計(jì)思路