??國際著名期刊《科學(xué)》日前在線發(fā)表南開大學(xué)周其林和朱守非團(tuán)隊(duì)題為“卡賓對脂肪胺氮-氫鍵的高對映選擇性插入反應(yīng)”的研究論文，解決了困擾不對稱催化領(lǐng)域半個多世紀(jì)的難題。

該論文闡述了基于兩種催化劑協(xié)同催化的卡賓高對映選擇性插入脂肪胺N-H鍵合成手性氨基酸的策略。此項(xiàng)研究不僅解決了對映選擇性卡賓插入反應(yīng)的長期挑戰(zhàn)，為手性氨基酸的合成提供了高效方法，而且為涉及強(qiáng)配位底物的過渡金屬催化的不對稱轉(zhuǎn)化提供了潛在的通用策略。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，在2016年度銷售額排名前200位的處方藥中，近一半含有手性胺—一種重要的分子結(jié)構(gòu)單元，如鎮(zhèn)痛藥嗎啡、曲馬多，抗抑郁藥舍曲林，抗血栓藥波立維等。長期以來，科學(xué)家們一直想找到高效的方法，直接利用脂肪胺來合成手性胺類化合物。但脂肪胺極易引起金屬催化劑失活，使得金屬催化脂肪胺反應(yīng)面臨巨大挑戰(zhàn)。周其林院士和朱守非教授帶領(lǐng)研究團(tuán)隊(duì)建立了一種新穎的雙催化劑體系，解決了這個困擾不對稱催化領(lǐng)域半個多世紀(jì)的難題。

據(jù)研究人員介紹，該方法具有高達(dá)99%的產(chǎn)率和高達(dá)97%ee的對映選擇性，并在一些藥物及生物活性分子（如阿莫沙平、曲美他嗪、沃替西汀等）的衍生化中具有很好的適用性。其反應(yīng)產(chǎn)物——手性α-氨基酸衍生物，可以作為重要的合成子用于多種手性藥物的高效合成。

應(yīng)用在線紅外光譜技術(shù)，研究人員對此反應(yīng)做了動力學(xué)測量，接著他們利用核磁共振和紫外光譜技術(shù)，證明了金屬銅配合物和脂肪胺幾乎不存在相互作用，而手性硫脲催化劑的硫原子與銅有較強(qiáng)的配位作用。他們據(jù)此認(rèn)定，這是由于配體帶有一個負(fù)電荷，與正一價銅結(jié)合后生成中性的銅配合物，使銅變得更“軟”。根據(jù)軟硬酸堿理論，它很難與較“硬”的脂肪胺作用——“以柔克剛”這是該反應(yīng)能發(fā)生的關(guān)鍵。

周其林院士和朱守非教授帶領(lǐng)研究團(tuán)隊(duì)建立了一種新穎的雙催化劑體系，其反應(yīng)產(chǎn)物——手性α-氨基酸衍生物，可以作為重要的合成子用于多種手性藥物的高效合成。

哈佛大學(xué)著名化學(xué)家埃里克·雅各布森在同期《科學(xué)》發(fā)表了題為“A catalytic one-two punch（催化組合拳）”的評論文章，對該項(xiàng)研究進(jìn)行了系統(tǒng)解讀，并給予高度評價。

他強(qiáng)調(diào)，該反應(yīng)的機(jī)制顛覆了手性有機(jī)催化劑常見的催化原理，使得手性氫鍵給體催化劑可以通過多種非共價機(jī)制促進(jìn)立體選擇性的控制。