顆粒在線訊：近日，中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院醫(yī)藥所高分子中心副研究員李洋團(tuán)隊(duì)有關(guān)新型腫瘤穿透納米凝膠藥物免疫聯(lián)合療法的研究成果以Reinforcing the Combinational Immuno-Oncotherapy of Switching “Cold” Tumor to “Hot” by Responsive Penetrating Nanogels為題，發(fā)表在ACS Applied Materials & Interfaces上。

　　腫瘤中存在的免疫抑制腫瘤微環(huán)境會(huì)導(dǎo)致效應(yīng)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)不足、功能耗盡，大幅削弱抗腫瘤免疫效應(yīng)，促使腫瘤變“冷”，使腫瘤免疫治療效果遠(yuǎn)低于預(yù)期。因此，設(shè)計(jì)合理的治療策略，有效地將“冷”腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)樾?yīng)淋巴細(xì)胞活躍的“熱”腫瘤，是提高抗腫瘤免疫治療效果的關(guān)鍵。

　　研究團(tuán)隊(duì)研發(fā)了一種腫瘤微環(huán)境響應(yīng)型深層滲透納米凝膠藥物（E&R@NG）。這種均一、穩(wěn)定、柔性的納米凝膠藥物可快速富集于腫瘤部位，并在腫瘤微環(huán)境下可控釋放內(nèi)部更小尺寸的環(huán)糊精-藥物包合物，顯著改善了免疫調(diào)節(jié)藥物雷西莫特（R848，R）和茶多酚（EGCG，E）在腫瘤部位的富集、滲透與藥效。納米藥物在生理?xiàng)l件下可保持完整球形（圖A），進(jìn)入腫瘤微酸環(huán)境時(shí)，會(huì)破碎釋放小粒徑環(huán)糊精-藥物包合物（HCD-A）（圖B），從而更有效促使藥物在腫瘤部位富集（圖C），并穿透到達(dá)深部腫瘤（圖D）。

　　納米藥物可與抗體激動(dòng)劑OX40（αOX40）聯(lián)合應(yīng)用，可協(xié)同增強(qiáng)樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）的熟化（圖E），降低腫瘤組織免疫檢查點(diǎn)PD-L1的表達(dá)（圖F），解除調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的免疫抑制功能（圖G），最終協(xié)同增強(qiáng)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）的活化和腫瘤浸潤(rùn)（圖H），促使腫瘤中活性CTLs與Tregs的比值增加（20.66倍）（圖I），從而成功實(shí)現(xiàn)“冷”腫瘤向“熱”腫瘤的轉(zhuǎn)變，將腫瘤抑制率提升至91.56%（圖J），顯著增強(qiáng)抗腫瘤免疫治療效果。該策略還適用于多種腫瘤免疫治療方案，有望改善臨床上腫瘤免疫治療有效性欠佳的問(wèn)題。該新型腫瘤穿透型納米凝膠在腫瘤免疫治療方面具有良好的轉(zhuǎn)化與應(yīng)用前景。

　?。ˋ-B）透射電鏡圖觀察E&R@NG分別在正常生理?xiàng)l件（A）和腫瘤微酸條件（B）中的結(jié)構(gòu)響應(yīng)變化特性。（C）荷瘤小鼠動(dòng)物模型驗(yàn)證納米藥物腫瘤富集效果。（D）多細(xì)胞腫瘤小球模型（赤道平面熒光圖像）驗(yàn)證納米藥物在腫瘤中的深層穿透能力。（E）免疫聯(lián)合療法增強(qiáng)腫瘤中DC的熟化效果。（F）抑制腫瘤中PD-L1的水平。（G）降低腫瘤中Tregs的免疫抑制功能。（H）促進(jìn)腫瘤中活化CTL的浸潤(rùn)。（I）改善腫瘤中活化CTLs/Tregs的比值。（J）小鼠腫瘤模型驗(yàn)證抗腫瘤效果得到顯著增強(qiáng)