顆粒在線訊：近日，中國藥科大學孫曉蓮教授課題組采用高溫熱解法一步合成尺寸超小的單晶鐵納米顆粒（bcc-USINPs），提供了一種簡單、安全、高效的腫瘤響應性零價鐵（Fe(0)）遞送系統(tǒng)，在很低的給藥劑量下實現(xiàn)鐵死亡增強的免疫治療。

研究成果以“Renal Clearable Ultrasmall Single-Crystal Fe Nanoparticles for Highly Selective and Effective Ferroptosis Therapy and Immunotherapy”為題，于2021年9月2日發(fā)表在Journal of the American Chemical Society上。中國藥科大學孫曉蓮教授為唯一通訊作者，中國藥科大學博士生梁歡、碩士生吳希瑤為本文共同第一作者。

鐵納米顆?？梢越閷enton反應，使過氧化氫分解為活性極高的羥基自由基，廣泛應用于生物醫(yī)學領域。近年來，鐵基納米顆粒催化細胞膜上高表達的不飽和脂肪酸發(fā)生脂質過氧化，誘導腫瘤細胞發(fā)生鐵死亡的活性受到廣泛的關注。目前研究較多的是通過遞送Fe2+用于腫瘤治療，然而Fe2+穩(wěn)定性差，易被氧化失去活性，且其在腫瘤弱酸性微環(huán)境中催化活性有限，往往需要與其他治療方法聯(lián)合使用或大劑量應用才能實現(xiàn)治療效果。

為解決上述問題，孫曉蓮教授團隊提出了一種利用高溫熱解法一步合成尺寸超小的單晶鐵納米顆粒（bcc-USINPs）的方法。所制備的bcc-USINPs具有2 nm左右的結晶相Fe(0)核和約0.7 nm的氧化鐵殼層結構。超薄的氧化鐵殼層可以使bcc-USINPs在儲存及正常生理環(huán)境中保持穩(wěn)定；而在腫瘤酸性微環(huán)境中快速蝕刻并暴露出Fe(0)核，使其恢復超高的Fenton催化活性（KM = 0.031 mM, Vmax = 5.92 ×10-7 M s-1）。

圖1：腎臟可清除的超小單晶鐵納米顆粒用于高效、可控的腫瘤鐵死亡治療和免疫治療示意圖。

該項工作中制備的bcc-USINPs可在腫瘤弱酸性微環(huán)境中，選擇性釋放大量鐵離子，促進Fenton反應。實現(xiàn)較低濃度（IC50=15.72 μg/mL）作用下使腫瘤細胞發(fā)生鐵死亡，并有效誘導細胞免疫原性死亡。

圖2：(a) bcc-USINPs的TEM圖像；(b) bcc-USINPs的HRTEM圖像；(c) bcc-USINPs暴露于空氣3天后的HRTEM圖像；(d) bcc-USINPs、amor-USINPs、15 nm bcc-Fe NPs和bcc-USINPs的XRD譜圖；(e) 37℃的pH 7.4、pH 6.5和pH 5.5緩沖液中bcc-USINPs的累積鐵釋放量；(f) bcc-USINPs在pH 5.5緩沖液中孵育48 h后的TEM圖像。白色箭頭：破碎的外殼，紅色箭頭：暴露的鐵核。(j) 鐵納米顆粒對亞甲基藍降解能力檢測。

低劑量靜脈注射iRGD-bcc-USINPs（1 mg/kg，3次）可有效抑制腫瘤，并通過介導免疫原性細胞死亡釋放免疫原性危險相關分子模式（DMAPs），促進樹突狀細胞（DC）成熟，增加殺傷性T細胞浸潤，形成強大的免疫記憶，進而實現(xiàn)鐵死亡增強的免疫治療。此外，這些尺寸超小的鐵納米顆粒可以從腎臟排出體外，對正常器官組織無毒副作用。

圖3：(a) MC38荷瘤小鼠的體內免疫治療實驗方案示意圖；(b) 不同給藥方式后荷瘤小鼠的腫瘤生成曲線；(c) 不同給藥方式對荷瘤小鼠的生存期影響；(d) 各組荷瘤小鼠第二次接種腫瘤的生長曲線。

相關論文信息：https://doi.org/10.1021/jacs.1c07471