近日，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)合肥微尺度物質(zhì)科學(xué)國家研究中心、化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院教授傅堯與特任副研究員陸熹在手性胺合成領(lǐng)域取得進(jìn)展，開發(fā)鎳氫催化烯酰胺不對稱氫烷基化，實現(xiàn)溫和條件手性脂肪胺模塊化合成。2月26日，相關(guān)研究成果于以Catalytic asymmetric reductive hydroalkylation of enamides and enecarbamates to chiral aliphatic amines為題，發(fā)表在《自然·通訊》上。

手性胺是重要的手性助劑以及醫(yī)藥、天然產(chǎn)物的關(guān)鍵合成中間體。2019年零售額前200名的藥物中，超過三成都含有手性胺結(jié)構(gòu)。高效、便捷合成手性胺化合物是有機合成化學(xué)研究的重要方向。常規(guī)催化合成手段，如亞胺/烯胺氫化、亞胺烷基化、烯烴氫胺化等，在雙烷基取代手性脂肪胺合成中存在底物結(jié)構(gòu)局限。

科研人員提出“烯烴還原偶聯(lián)”概念，開發(fā)廉價金屬鎳催化體系，以烯烴替代當(dāng)量金屬試劑實現(xiàn)溫和條件碳-碳偶聯(lián)，簡化合成步驟、豐富底物范圍、提升官能團兼容性 （Nat. Commun. 2016,7, 11129;J. Am. Chem. Soc. 2017,139, 12632;J. Am. Chem. Soc. 2020,142, 214）。近期，科研人員在飽和碳偶聯(lián)合成手性胺方向取得進(jìn)展，成功實現(xiàn)鎳氫催化烯酰胺不對稱氫烷基化。反應(yīng)使用性質(zhì)穩(wěn)定、易于獲取的烯酰胺與烷基鹵化物為原料，高對映選擇性制備?；Ｗo的手性脂肪胺化合物，反應(yīng)條件溫和、底物適用范圍廣。反應(yīng)可應(yīng)用于多種天然產(chǎn)物、藥物分子高效合成和修飾。例如，反應(yīng)可以實現(xiàn)生物堿毒芹堿、多動癥藥物利地美、哮喘藥物卡莫特羅等生理活性分子或其同位素標(biāo)記物的高效合成。此外，反應(yīng)還可實現(xiàn)烯酰胺與α-硼酸酯鹵化物的不對稱氫烷基化，制備具有兩個手性中心的β-胺基硼酸酯。新方法串聯(lián)有機含硼化合物豐富的轉(zhuǎn)化，如氧化和芳基化等，將有助于開發(fā)復(fù)雜結(jié)構(gòu)的胺類手性分子。

該研究展示了一種鎳催化飽和碳偶聯(lián)模塊化合成手性脂肪胺的新策略，為含手性胺結(jié)構(gòu)藥物、天然產(chǎn)物和含氮復(fù)雜手性分子合成提供了新方法，是常規(guī)手性胺合成策略結(jié)構(gòu)局限的補充與突破。中國科大化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院博士研究生王加旺和合肥微尺度物質(zhì)科學(xué)國家研究中心博士研究生李炎為論文共同第一作者。研究工作得到國家自然科學(xué)基金委員會、中國科學(xué)院和安徽省生物質(zhì)潔凈能源重點實驗室的支持。

論文鏈接

烯酰胺還原氫烷基化合成手性脂肪胺