腫瘤免疫治療可通過激活人體自身免疫機(jī)能殺滅腫瘤細(xì)胞，具有應(yīng)用前景，腫瘤免疫抑制微環(huán)境卻已成為掣肘腫瘤免疫療法發(fā)揮功效的重要問題。近日，中國科學(xué)院過程工程研究所研究員馬光輝和魏煒帶領(lǐng)的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)細(xì)菌天然分泌的單純細(xì)菌外膜囊泡（OMVs）在調(diào)節(jié)腫瘤免疫抑制微環(huán)境中的潛力，并采用仿生礦化策略使OMVs表面生長出“隱形”磷酸鈣外殼，避免單純OMVs靜脈注射帶來的毒副作用。目前，已在小鼠體內(nèi)展現(xiàn)出腫瘤治療效果。此外，該體系還可整合靶向配體、光敏劑等不同功能分子，提升對惡性腫瘤的治療效果。相關(guān)研究成果發(fā)表在Advanced Materials上。

利用納米顆粒將免疫藥物遞送至腫瘤部位是改善腫瘤免疫抑制微環(huán)境的策略之一，然而，基于人工合成顆粒開發(fā)的免疫治療體系存在制備工藝復(fù)雜、藥物裝載率低和批次間重復(fù)性差等難題。為此，研究團(tuán)隊(duì)提出利用OMVs納米顆粒作為腫瘤免疫治療平臺，無需人為添加免疫刺激藥物，即可實(shí)現(xiàn)安全高效的腫瘤免疫微環(huán)境調(diào)控。

研究人員在不同來源的OMVs中篩選到對腫瘤微環(huán)境改善能力較強(qiáng)的OMVE.coli（BL21），并以此構(gòu)建腫瘤免疫治療體系。為避免單純OMV直接靜脈注射帶來的細(xì)胞因子風(fēng)暴和抗體特異性清除等毒副作用，通過仿生礦化的方法，使裸露的OMVs表面生長出生物安全性好的磷酸鈣“隱形外殼”，以此屏蔽OMVs的危險(xiǎn)信號及抗體識別位點(diǎn)，增加體系的安全性并延長其體內(nèi)循環(huán)時(shí)間。當(dāng)?shù)V化顆粒借助納米粒徑到達(dá)腫瘤后，腫瘤部位的微酸環(huán)境使得磷酸鈣外殼溶解，暴露的OMVs通過促進(jìn)細(xì)胞毒性T細(xì)胞的浸潤及M2型巨噬細(xì)胞向M1型的極化，改善腫瘤免疫抑制的微環(huán)境；磷酸鈣外殼溶解中和微環(huán)境中的H+，酸性微環(huán)境的改善又可促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞向M1型極化。上述協(xié)同作用瓦解腫瘤免疫抑制微環(huán)境，增強(qiáng)免疫細(xì)胞的殺傷功能，可有效抑制腫瘤的生長。此外，該仿生礦化策略還能實(shí)現(xiàn)多種功能分子與礦化顆粒的有機(jī)結(jié)合，以此制備的添加腫瘤靶向配體葉酸的礦化顆粒，以及添加光敏劑吲哚菁綠（Indocyanine green, ICG）的礦化顆粒，可分別實(shí)現(xiàn)治療體系的主動(dòng)靶向功能或光熱免疫聯(lián)合治療，提升惡性腫瘤的治療效果。

基于納微顆粒的免疫治療體系為免疫治療新劑型的開發(fā)做出的貢獻(xiàn)，研究人員對納微顆粒進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)和創(chuàng)制系列納微顆粒新劑型用于腫瘤、乙肝和流感等重大疾病或傳染病的免疫預(yù)防和治療，部分劑型已通過倫理批準(zhǔn)進(jìn)入臨床前和臨床研究，相關(guān)研究成果發(fā)表在Nat Mater 2018, 17, 187；Nat Biomed Eng；Nat Commun 2017, 8, 14537；Sci Adv 2020, 6, eaay7735；Adv Mater 2018, 31, 1801067；Adv Sci 2017, 4, 1700083；ACS Cent Sci 2019, 5, 796等上。

過程工程所博士生卿爽為論文第一作者，馬光輝和魏煒為論文共同通訊作者。研究工作得到國家自然科學(xué)基金創(chuàng)新研究群體項(xiàng)目、國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目和中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)的支持。

論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202002085

圖1.仿生礦化OMV的制備及其腫瘤微環(huán)境調(diào)節(jié)機(jī)制

圖2.仿生礦化顆粒表征及其抗腫瘤效果。（a）OMV及礦化顆粒的透射電鏡圖（標(biāo)尺：100 nm）；（b）礦化顆粒的元素分布（標(biāo)尺：100 nm）；（c）小鼠組織代表性多光譜成像圖片及其對應(yīng)的pH值統(tǒng)計(jì)；（d）腫瘤組織的多色免疫熒光染色（標(biāo)尺：200 μm）；（e）瘤內(nèi)M1/M2及CD8/Treg比值；（f）各治療組小鼠生存曲線及生存時(shí)間