顆粒在線訊：近日，中國(guó)藥科大學(xué)孫曉蓮教授課題組采用高溫?zé)峤夥ㄒ徊胶铣沙叽绯〉膯尉цF納米顆粒（bcc-USINPs），提供了一種簡(jiǎn)單、安全、高效的腫瘤響應(yīng)性零價(jià)鐵（Fe(0)）遞送系統(tǒng)，在很低的給藥劑量下實(shí)現(xiàn)鐵死亡增強(qiáng)的免疫治療。

研究成果以“Renal Clearable Ultrasmall Single-Crystal Fe Nanoparticles for Highly Selective and Effective Ferroptosis Therapy and Immunotherapy”為題，于2021年9月2日發(fā)表在Journal of the American Chemical Society上。中國(guó)藥科大學(xué)孫曉蓮教授為唯一通訊作者，中國(guó)藥科大學(xué)博士生梁歡、碩士生吳希瑤為本文共同第一作者。

鐵納米顆粒可以介導(dǎo)Fenton反應(yīng)，使過氧化氫分解為活性極高的羥基自由基，廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。近年來，鐵基納米顆粒催化細(xì)胞膜上高表達(dá)的不飽和脂肪酸發(fā)生脂質(zhì)過氧化，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生鐵死亡的活性受到廣泛的關(guān)注。目前研究較多的是通過遞送Fe2+用于腫瘤治療，然而Fe2+穩(wěn)定性差，易被氧化失去活性，且其在腫瘤弱酸性微環(huán)境中催化活性有限，往往需要與其他治療方法聯(lián)合使用或大劑量應(yīng)用才能實(shí)現(xiàn)治療效果。

為解決上述問題，孫曉蓮教授團(tuán)隊(duì)提出了一種利用高溫?zé)峤夥ㄒ徊胶铣沙叽绯〉膯尉цF納米顆粒（bcc-USINPs）的方法。所制備的bcc-USINPs具有2 nm左右的結(jié)晶相Fe(0)核和約0.7 nm的氧化鐵殼層結(jié)構(gòu)。超薄的氧化鐵殼層可以使bcc-USINPs在儲(chǔ)存及正常生理環(huán)境中保持穩(wěn)定；而在腫瘤酸性微環(huán)境中快速蝕刻并暴露出Fe(0)核，使其恢復(fù)超高的Fenton催化活性（KM = 0.031 mM, Vmax = 5.92 ×10-7 M s-1）。

圖1：腎臟可清除的超小單晶鐵納米顆粒用于高效、可控的腫瘤鐵死亡治療和免疫治療示意圖。

該項(xiàng)工作中制備的bcc-USINPs可在腫瘤弱酸性微環(huán)境中，選擇性釋放大量鐵離子，促進(jìn)Fenton反應(yīng)。實(shí)現(xiàn)較低濃度（IC50=15.72 μg/mL）作用下使腫瘤細(xì)胞發(fā)生鐵死亡，并有效誘導(dǎo)細(xì)胞免疫原性死亡。

圖2：(a) bcc-USINPs的TEM圖像；(b) bcc-USINPs的HRTEM圖像；(c) bcc-USINPs暴露于空氣3天后的HRTEM圖像；(d) bcc-USINPs、amor-USINPs、15 nm bcc-Fe NPs和bcc-USINPs的XRD譜圖；(e) 37℃的pH 7.4、pH 6.5和pH 5.5緩沖液中bcc-USINPs的累積鐵釋放量；(f) bcc-USINPs在pH 5.5緩沖液中孵育48 h后的TEM圖像。白色箭頭：破碎的外殼，紅色箭頭：暴露的鐵核。(j) 鐵納米顆粒對(duì)亞甲基藍(lán)降解能力檢測(cè)。

低劑量靜脈注射iRGD-bcc-USINPs（1 mg/kg，3次）可有效抑制腫瘤，并通過介導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡釋放免疫原性危險(xiǎn)相關(guān)分子模式（DMAPs），促進(jìn)樹突狀細(xì)胞（DC）成熟，增加殺傷性T細(xì)胞浸潤(rùn)，形成強(qiáng)大的免疫記憶，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)鐵死亡增強(qiáng)的免疫治療。此外，這些尺寸超小的鐵納米顆?？梢詮哪I臟排出體外，對(duì)正常器官組織無毒副作用。

圖3：(a) MC38荷瘤小鼠的體內(nèi)免疫治療實(shí)驗(yàn)方案示意圖；(b) 不同給藥方式后荷瘤小鼠的腫瘤生成曲線；(c) 不同給藥方式對(duì)荷瘤小鼠的生存期影響；(d) 各組荷瘤小鼠第二次接種腫瘤的生長(zhǎng)曲線。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1021/jacs.1c07471