顆粒在線訊：如今，鑒于納米酶和腫瘤微環(huán)境（TME）之間存在著不可忽視的相互作用，一些新興治療策略利用酶作為治療劑以減緩腫瘤乏氧水平，最終提高治療效果。納米酶作為下一代人工酶，在相對苛刻的環(huán)境中具有更高的穩(wěn)定性和耐用性，能夠為克服癌癥帶來更好的機(jī)會。目前，人們更是提出了級聯(lián)納米酶系統(tǒng)，通過整合多功能的酶活性來治療包括癌癥、炎癥以及傷口愈合在內(nèi)的多種疾病。而通過將納米酶策略和聲動力療法（SDT）相結(jié)合，更是被期望實現(xiàn)腫瘤微環(huán)境的“雙因素”調(diào)節(jié)，從而發(fā)揮協(xié)同抗癌效應(yīng)。

近期，中南大學(xué)劉又年、鄧留等人設(shè)計開發(fā)了一種多功能平臺（HABT-C），其具有內(nèi)生性的多酶仿生活性，可用于聲動力學(xué)治療以實現(xiàn)對腫瘤免疫抑制性的逆轉(zhuǎn)和緩解腫瘤微環(huán)境中的乏氧。研究顯示，HABT-C納米顆粒表現(xiàn)出了三酶活性，從而可作為自級聯(lián)納米酶產(chǎn)生氧氣和活性氧，不僅能環(huán)境腫瘤乏氧還能放大聲動力治療效力，為實現(xiàn)高效抗癌提供了新的思路。相關(guān)工作以“A Cascade Nanozyme with Amplified Sonodynamic Therapeutic Effects through Comodulation of Hypoxia and Immunosuppression against Cancer”為題發(fā)表在ACS Nano。

【文章要點】

一、級聯(lián)納米酶

HABT-C級聯(lián)納米酶的制備如圖1所示，首先均一的空心白色二氧化鈦作為前驅(qū)體由硼氫化鈉進(jìn)行還原得到黑色的二氧化鈦。隨后，金被沉積到黑色二氧化鈦表面、并在氫氣氣氛下進(jìn)行燒結(jié)形成金納米顆粒修飾的空心黑色二氧化鈦納米球HABT。最后，HABT在進(jìn)一步利用碳納米點和透明質(zhì)酸進(jìn)行功能化，從而制成具有靶向功能的級聯(lián)納米酶HABT-C@HA。結(jié)構(gòu)表征顯示，HABT-C@HA具有介孔結(jié)構(gòu)，可改善空腔的形成條件，更有利于活性氧ROS的傳輸。

圖1 HABT-C@HA的制備及治療示意圖

通過檢測pH值變化，研究發(fā)現(xiàn)這一納米材料還具有類葡萄糖氧化酶活性，可催化葡萄糖形成葡萄糖酸；同時，HABT-C@HA還能催化過氧化氫產(chǎn)生氧氣，表現(xiàn)出過氧化氫酶特性；此外，二氧化鈦的存在還能進(jìn)一步將過氧化氫催化分解成羥基自由基這一活性氧，從而表現(xiàn)出過氧化酶性質(zhì)。因此，HABT-C@HA不僅具有HA的靶向腫瘤細(xì)胞的能力，還能表現(xiàn)出葡萄糖氧化酶、過氧化氫酶和過氧化物酶等三種類酶活性。

二、雙因素調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境

HABT-C@HA不僅能夠通過多酶活性級聯(lián)產(chǎn)生氧氣以克服腫瘤乏氧，還能為ROS提供足夠的氧氣來源以殺傷腫瘤細(xì)胞。更加重要的是，二氧化鈦晶格中的富電子位點能夠有效減少水和氧氣在表面的吸附能，從而更有利于活性氧的產(chǎn)生。同時，體外和活體實驗均表明腫瘤微環(huán)境觸發(fā)的級聯(lián)反應(yīng)能夠強(qiáng)化超聲輻照下產(chǎn)生的ROS，最終達(dá)到放大聲動力學(xué)治療的效果。

圖2 RNA-seq分析

不僅如此，研究還利用RNA-seq在基因水平分析了臨床數(shù)據(jù)，揭示了HABT-C@HA可以激活免疫系統(tǒng)及其負(fù)相關(guān)因子（如MPP2和BHLHE40）（圖2），從而提升免疫浸潤情況以逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫抑制性，進(jìn)一步證明了HABT-C@HA具有臨床轉(zhuǎn)化的價值。

文獻(xiàn)鏈接：https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acsnano.1c07504