顆粒在線訊：Z-烯烴片段廣泛存在于天然產(chǎn)物和藥物分子中。由于大位阻取代基位于雙鍵同側(cè)，Z-烯烴相對于E-烯烴熱力學(xué)不穩(wěn)定，因而其高選擇性合成頗具挑戰(zhàn)性。過渡金屬催化的不對稱烯丙基取代反應(yīng)利用親核試劑捕獲π-烯丙基金屬配合物中間體，可以高效構(gòu)建含有烯烴片段的手性化合物，但該類反應(yīng)一般經(jīng)歷熱力學(xué)穩(wěn)定的syn-π-烯丙基金屬配合物，得到末端烯烴或者E-烯烴產(chǎn)物。

　　2021年，中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所游書力研究團(tuán)隊利用“活潑前手性親核試劑捕獲亞穩(wěn)態(tài)anti-π-烯丙基金屬配合物”的策略，實現(xiàn)了銥催化Z式保留不對稱烯丙基取代反應(yīng)，高效地構(gòu)建了一系列含有Z-烯烴片段的復(fù)雜手性分子（圖1，Science 2021, 371, 380；J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 4770.）。在這類反應(yīng)中，anti-π-烯丙基銥配合物一般被推測為關(guān)鍵的催化活性中間體，對其分離、表征及性質(zhì)研究具有重要意義。然而，該中間體熱力學(xué)不穩(wěn)定，易通過π-σ-π異構(gòu)化過程轉(zhuǎn)化為熱力學(xué)穩(wěn)定的syn-π-烯丙基銥配合物，故其分離表征頗具挑戰(zhàn)性。

　　前期研究通過核磁共振磷譜（31P NMR）和高分辨質(zhì)譜（HRMS）對一類手性磷/烯烴配體衍生的anti-π-烯丙基銥配合物（三氟甲磺酸根為抗衡陰離子）的生成以及異構(gòu)化過程進(jìn)行表征，但未能實現(xiàn)該配合物的分離鑒定。近日，科研人員通過向體系中引入強(qiáng)配位的鹵離子，提升了anti-π-烯丙基銥配合物的穩(wěn)定性，實現(xiàn)了一系列anti-π-烯丙基銥配合物的合成，并通過單晶X射線衍射確證了其結(jié)構(gòu)（圖2）。同時，核磁共振磷譜表征了anti-π-烯丙基銥配合物向熱力學(xué)穩(wěn)定的syn-π-烯丙基銥配合物的異構(gòu)化過程，并證實了異構(gòu)化所需的時間長于親核進(jìn)攻。這是實現(xiàn)Z式保留的不對稱烯丙基取代反應(yīng)的關(guān)鍵因素。

　　該類anti-π-烯丙基銥配合物可以高效催化一系列吲哚-2-酮衍生的前手性親核試劑與Z-烯丙基碳酸酯的Z式保留的不對稱烯丙基取代反應(yīng)（圖3）。研究發(fā)現(xiàn)，使用預(yù)先制備的銥配合物能取得與原位生成的銥催化劑相當(dāng)?shù)氖章剩?1~97%）和選擇性（L/B > 19/1，Z/E >19/1，90-94% ee），并將反應(yīng)時間從2小時到1天，縮短為5分鐘到1小時。

　　該研究通過分析anti-π-烯丙基銥配合物（[Ir]/L = 1:1）的幾何和電子結(jié)構(gòu)揭示了反應(yīng)區(qū)域選擇性的成因（圖4）。由于磷配體并不處于烯丙基任何一端（C1和C3）的反位，使得C1–Ir鍵和C3–Ir鍵的鍵長以及Mayer鍵級基本相同，因此親核試劑優(yōu)先進(jìn)攻位阻較小的C1位。這與文獻(xiàn)報道的由同類手性配體衍生的銥配合物（[Ir]/L = 1:2）明顯不同。研究進(jìn)一步使用DFT計算考察了吲哚-2-酮負(fù)離子進(jìn)攻anti-π-烯丙基銥配合物的過渡態(tài)，提出了該反應(yīng)的手性控制模型?！　　　?/p>

　　該工作報道了Z式保留不對稱烯丙基取代反應(yīng)中關(guān)鍵的anti-π-烯丙基銥配合物中間體的合成、分離與表征，并探索了其形成、異構(gòu)化和與親核試劑反應(yīng)的機(jī)制。在此基礎(chǔ)上，研究發(fā)展了一類新型的Z式保留不對稱烯丙基取代反應(yīng)，提出了反應(yīng)區(qū)域選擇性成因和手性誘導(dǎo)模型。相關(guān)研究成果以全文形式在線發(fā)表在Nature Catalysis（DOI：10.1038/s41929-022-00879-z）上。這一成果為進(jìn)一步發(fā)展Z式保留不對稱烯丙基取代反應(yīng)、合成手性Z-烯烴奠定了堅實基礎(chǔ)。研究工作得到科技部、國家自然科學(xué)基金、中國院、上海市科學(xué)技術(shù)委員會等的支持。

圖1.銥催化Z式保留不對稱烯丙基取代反應(yīng)

圖2.anti-π-烯丙基銥配合物的合成及表征

圖3.銥催化吲哚-2-酮衍生物參與的Z式保留不對稱烯丙基取代反應(yīng)

圖4.銥催化Z式保留不對稱烯丙基取代反應(yīng)的區(qū)域/對映選擇性模型

來源：上海有機(jī)化學(xué)研究所