顆粒在線訊：免疫療法是目前有希望治療阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）的策略之一。然而，基于該療法的抗體藥物開發(fā)卻在臨床試驗中屢屢失敗。中國科學(xué)院過程工程研究所研究員劉瑞田團隊經(jīng)過多年研究發(fā)現(xiàn)了AD抗體藥物介導(dǎo)神經(jīng)突觸過度丟失是導(dǎo)致免疫治療失敗的原因，并提出了無效應(yīng)片段（Fc段）或無效應(yīng)功能的β淀粉樣蛋白（Aβ）抗體具有較好的AD治療前景這一新策略。近日，相關(guān)研究成果發(fā)表在Signal Transduction and Targeted Therapy上。

　　神經(jīng)突觸是構(gòu)成神經(jīng)回路、產(chǎn)生記憶和神經(jīng)活動的重要基礎(chǔ)。小膠質(zhì)細胞作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的固有免疫細胞，其正常生理功能之一在于補體依賴性地識別并吞噬低活性的神經(jīng)突觸、參與神經(jīng)突觸發(fā)育調(diào)節(jié)和導(dǎo)引認知相關(guān)的突觸可塑性。Aβ聚集形成的毒性寡聚體（Aβ寡聚體）是AD的主要致病因素。該寡聚體與神經(jīng)突觸之間極易結(jié)合，導(dǎo)致神經(jīng)突觸功能紊亂和損傷，從而誘發(fā)小膠質(zhì)細胞對其吞噬清除。神經(jīng)突觸的大量丟失導(dǎo)致認知功能損傷，是AD患者記憶力下降的主要原因。 

　　研究團隊基于對嚙齒類動物原代神經(jīng)細胞和AD轉(zhuǎn)基因動物模型的研究發(fā)現(xiàn)，在AD免疫治療過程中，靶向Aβ的全效應(yīng)抗體可特異結(jié)合神經(jīng)突觸上的抗原——Aβ寡聚體，繼而激活補體系統(tǒng)，誘使小膠質(zhì)細胞以類似生理性的突觸修剪機制，對抗原-抗體-補體復(fù)合物連同神經(jīng)突觸進行過度吞噬，造成AD患者神經(jīng)突觸的大量丟失和認知功能進一步破壞，導(dǎo)致AD免疫治療失敗。而無Fc段或無效應(yīng)功能的Aβ抗體由于不會激活補體級聯(lián)反應(yīng)，則不會誘導(dǎo)這種急性突觸清除和認知損傷。同時，科研團隊分別在人源和鼠源神經(jīng)干細胞誘導(dǎo)分化的神經(jīng)元細胞水平上，對二者的神經(jīng)突觸再生速度展開對比研究，發(fā)現(xiàn)人的突觸再生速度低于小鼠，這解釋了AD免疫制劑在動物實驗中表現(xiàn)良好，卻在臨床試驗中屢遭失敗的原因。該機制為AD免疫治療新藥的設(shè)計和研發(fā)提供了指導(dǎo)，并可對其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的免疫治療研究提供幫助。 

　　研究工作得到中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項、國家自然科學(xué)基金和中科院綠色過程制造創(chuàng)新研究院自主部署項目等的支持。 

全效應(yīng)抗體A16顯著促進AD小鼠腦內(nèi)小膠質(zhì)細胞吞噬神經(jīng)突觸

來源：過程工程研究所