顆粒在線訊：近年來(lái)，一種可作為免疫藥物遞送平臺(tái)的納米工程化免疫生態(tài)位（niche）由于可重編程腫瘤微環(huán)境（TME）有望顯著提高免疫治療效果，引起了科學(xué)家廣泛關(guān)注。由水凝膠材料構(gòu)成的類生態(tài)位由于可長(zhǎng)效滯留腫瘤區(qū)域，模擬或重建天然細(xì)胞外基質(zhì)，有望成為理想的可定制的個(gè)體化治療平臺(tái)。

　　近期，中國(guó)科學(xué)院上海硅酸鹽研究所研究員陳航榕團(tuán)隊(duì)等構(gòu)建了一種酶介導(dǎo)的氧氣響應(yīng)成膠和活性氧（ROS）響應(yīng)斷鍵能力的殼聚糖水凝膠（CS-FTP-gel）。研究人員在殼聚糖分子鏈上共軛接枝了氧氣響應(yīng)的阿魏酸（FA）片段和ROS響應(yīng)的酮縮硫醇（TK）片段，同時(shí)連接抗血管生成抑制劑并負(fù)載乏氧前藥，當(dāng)所合成的功能化殼聚糖CS-FTP與漆酶混合注射入腫瘤時(shí)，CS-FTP可被漆酶催化并與氧氣反應(yīng)快速交聯(lián)，在腫瘤組織周?chē)恍纬扇S網(wǎng)絡(luò)水凝膠結(jié)構(gòu)。同時(shí)這一耗氧過(guò)程進(jìn)一步強(qiáng)化了腫瘤微環(huán)境的乏氧水平，從而激活前藥發(fā)揮化療作用。此外，水凝膠ROS片段響應(yīng)腫瘤區(qū)域高表達(dá)的雙氧水促使分子鏈斷裂，從而釋放抗血管生成藥物，有效抑制腫瘤新生血管生成，發(fā)揮饑餓療法作用的同時(shí)抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。在活體動(dòng)物水平上，研究人員以氧氣敏感的18FMISO作為探針，采用micro-PET成像技術(shù)證實(shí)CS-FTP-gel可有效強(qiáng)化腫瘤的乏氧水平，為乏氧化療提供理想的微環(huán)境（圖1）?；铙w實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了該類生態(tài)位水凝膠遞送平臺(tái)對(duì)4T1乳腺癌原位瘤展示出良好的腫瘤生長(zhǎng)抑制效果，抑制率達(dá)83.88%。相關(guān)研究成果以In situ forming oxygen/ROS-responsive niche-like hydrogel enabling gelation-triggered chemotherapy and inhibition of metastasis為題發(fā)表在《生物活性材料》（Bioactive Materials）上。 

　　該團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步針對(duì)常規(guī)免疫檢查點(diǎn)阻斷療法對(duì)低免疫原性的三陰乳腺癌臨床治療不敏感、響應(yīng)率低等臨床治療難題，創(chuàng)新合成了一種具有內(nèi)外源刺激響應(yīng)功能的類生態(tài)位新型水凝膠。研究人員將含有功能聲敏劑TiOx@CaO2的苯硼酸-四甲基丙二胺鏈段（TSPBA）和裝載免疫檢查點(diǎn)抑制劑aPD-L1的聚乙烯醇（PVA）分別瘤內(nèi)注射后，可在腫瘤組織周?chē)豢焖傩纬扇S網(wǎng)絡(luò)凝膠結(jié)構(gòu)。該有機(jī)無(wú)機(jī)復(fù)合水凝膠可響應(yīng)腫瘤內(nèi)源弱酸性和高表達(dá)H2O2，逐漸降解并釋放免疫檢查點(diǎn)抑制劑和無(wú)機(jī)聲敏劑等活性組分，同時(shí)產(chǎn)生氧氣緩解腫瘤缺氧環(huán)境，從而下調(diào)HIF-α表達(dá)，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M1型極化，有助于逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫抑制微環(huán)境（圖2）。通過(guò)易轉(zhuǎn)移型三陰乳腺癌模型活體實(shí)驗(yàn)，該研究證實(shí)了基于類生態(tài)位水凝膠遞送免疫類藥物可以實(shí)現(xiàn)在腫瘤區(qū)域長(zhǎng)效滯留，有利于在外場(chǎng)超聲刺激下實(shí)施多重協(xié)同的抗腫瘤治療；進(jìn)一步聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑aPD-L1，可有效激活T細(xì)胞免疫，顯著增加抗腫瘤免疫療效并有效抑制肺轉(zhuǎn)移，為易轉(zhuǎn)移型三陰性乳腺癌的高效治療提供了一條新途徑和材料支撐。相關(guān)研究成果以In situ forming pH/ROS-responsive niche-like hydrogel for ultrasound-mediated multiple therapy in synergy with potentiating anti-tumor immunity為題發(fā)表在《今日材料》（Materials Today）上。 

圖1 基于殼聚糖的類生態(tài)位功能水凝膠構(gòu)建策略與小動(dòng)物模型乏氧增強(qiáng)影像表征

圖2 響應(yīng)型有機(jī)無(wú)機(jī)復(fù)合水凝膠的構(gòu)建與超聲介導(dǎo)的抗腫瘤免疫治療示意圖