【背景】

葡萄膜黑色素瘤（UM）是最常見的原發(fā)性眼內惡性腫瘤，致死率高。傳統(tǒng)摘除術治療的患者始終會永久性失明、面部缺陷和精神障礙，因此需要新的治療方式。中國科學院上海硅酸鹽研究所劉宣勇研究員，與上海交通大學醫(yī)學院Ai Zhuang、賈仁兵主任醫(yī)師團隊合作受中藥制備過程的啟發(fā)，通過簡便的研磨方法構建一種可注射的刺激響應性藥物遞送抗菌水凝膠（CP@Au@DC_AC50）。

摻雜金納米棒（GNRs）可增強水凝膠的機械強度，實現(xiàn)光熱療法（PTT）和熱敏凝膠溶膠轉化，以響應低密度近紅外（NIR）光按需釋放基因靶向藥物DC_AC50。UM的原位模型成功建立表明CP@Au@DC_AC50的PTT和基因靶向治療的協(xié)同作用，在不損傷正常組織的情況下殺死腫瘤的效率優(yōu)異。此外，眼球感染模型揭示了水凝膠的顯著抗菌特性，可以預防眼球內的眼內炎。這種近紅外光觸發(fā)的基因靶向治療/PTT/抗菌治療模式為構建針對眼內腫瘤的多功能治療平臺提供了一種有前景的策略，并在UM的臨床治療中顯示出巨大的潛力。文章“A Novel Stimuli-Responsive Injectable Antibacterial Hydrogel to Achieve Syner geticPhotothermal/Gene-Targeted Therapy towards Uveal Melanoma”發(fā)表在《Advanced Science》。

【重點與亮點】

1，一方面，在載藥系統(tǒng)中沒有引入細胞毒性成分，保證其高生物相容性。另一方面，將GNRs摻入載藥CP凝膠可以實現(xiàn)兩個目標：可以通過調節(jié)GNRs摻雜量來調節(jié)CP@Au凝膠的機械性能以滿足眼球的特殊機械要求；利用GNRs優(yōu)異的光熱轉換效果，NIR光可以作為凝膠-溶膠轉化的觸發(fā)器，實現(xiàn)藥物的控釋和溫和的溫度光熱治療。

2，與常規(guī)化療不同，利用特異性小分子抑制劑的基因靶向治療適用于治療UM，因為它可快速、高效和特異性殺傷腫瘤，同時不損傷正常組織。

3，抗氧化劑 1 Copper Chaperone (ATOX1) 在 UM 細胞中上調，而DC_AC50 是一種 ATOX1 的小分子抑制劑，具有優(yōu)異的靶向抗腫瘤能力，因此選擇 DC_AC50 用于 UM 治療平臺的構建。

4，該多功能生物活性可注射納米纖維水凝膠 CP@Au@DC_AC50 具有剪切稀化、自愈、光熱轉換、有效載藥、控釋以及對眼球注射的抗菌能力。作者進行了體外細胞和細菌實驗，還建立了 UM 原位模型和眼球感染模型，以驗證所制備平臺的體內有效性。

示意圖1. 用于UM的CP@Au@DC_AC50水凝膠的（a）構建和NIR光觸發(fā)凝膠-溶膠轉變和（b）協(xié)同基因靶向治療/低溫光熱/抗感染能力的治療。

【主圖導讀】

圖1，CP@Au 水凝膠的制備和表征。a) CP@Au水凝膠的制備。b) CP 復合納米纖維水凝膠、c) GNRs、d) CP@Au 水凝膠和 e) CP@Au 水凝膠的 SEM 圖像。f) CP 和 CP@Au 水凝膠的 FTIR 光譜。g) CP 水凝膠、GNRs 溶液和 CP@Au 水凝膠的紫外可見吸收光譜。h) CP 和 CP@Au 水凝膠的 DSC 曲線。i) CP 水凝膠、CP@Au 水凝膠和 CP@Au 溶膠在 50 °C 時的照片。j) 使用可注射 CP@Au 水凝膠手寫漢字。k) CP 和 CP@Au 水凝膠的時間相關流變行為。l) CP@Au 水凝膠的剪切稀化和自修復特性。m) CP@Au 水凝膠的溫度依賴性凝膠-溶膠轉變。

圖3，CP@Au水凝膠的 NIR 光控藥物釋放。 a）在沒有近紅外光照射的情況下，CP@Au@Dox水凝膠釋放的Dox的UV-vis吸收光譜。b) CP@Au@Dox 水凝膠中相應的 Dox 釋放百分比。c) NIR光觸發(fā) CP@Au@IR783 的IR783釋放行為。d) IR783 體內釋放行為。di) 在連續(xù)三天照射下，在 0 和3天， d-ii) 樣品的相應定量熒光強度。e)腫瘤細胞中 ATOX1 的異常高表達。e-i) ATOX1 的全基因組 RNA 測序。e-ii) 與正常細胞系（ARPE19 和 PIG1）相比，UM 細胞系（OCM1 和 OM431）中 ATOX1 表達的實時 PCR 分析。e-iii) ATOX1 在不同細胞中的蛋白質印跡分析。f) 正常和腫瘤組織標本的免疫組織化學染色圖像。g) NIR 光觸發(fā)CP@Au@DC_AC50 水凝膠的 DC_AC50 釋放行為。

圖5，體內的抗腫瘤作用。 a) 治療后2周小鼠的整體和眼球外觀照片。b) 不同治療組的眼球重量。c) 不同組眼球的 H&E 和 Ki67 染色圖像。d)眼球直徑。e) 治療后2周小鼠的動物熒光成像。f) 相應的熒光強度統(tǒng)計直方圖。g) H&E 染色的組織。

【結論】

在這項研究中，通過一步研磨方法構建了一種含有基因靶向藥物的自組裝納米纖維水凝膠來治療 UM 和眼球感染。由于 GNRs 摻入的增強，水凝膠表現(xiàn)出適當提高的眼球注射機械強度。同時，近紅外光引發(fā)的光熱轉變和凝膠-溶膠轉變可以實現(xiàn)溫和的PTT效應和智能藥物釋放。CP@Au@DC_AC50 的 NIR 光觸發(fā)光熱/基因靶向治療在體外和體內表現(xiàn)出出色的協(xié)同抗腫瘤效率。DC_AC50的控釋和溫和的熱療對正常細胞的影響很小，保證了眼內組織的安全。此外，水凝膠優(yōu)異的內部抗菌能力可以防止侵入性注射引起的眼球感染和腫瘤中的細菌。因此，構建的 CP@Au@DC_AC50 通過“單次注射、多次治療”的方法成為 UM 治療的一種有前景的策略，并且基因靶向治療/PTT/抗菌平臺在未來對抗癌癥方面具有應用潛力。

參考文獻：doi.org/10.1002/advs.202004721