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2021-04-07
腫瘤耐藥是導(dǎo)致腫瘤治療失敗的主要原因之一，限制了癌癥藥物的選擇和使用。耐藥性腫瘤細(xì)胞主要通過細(xì)胞膜表面的藥物外排泵（P-gp）將化療藥物外排，雖然直接抑制藥物泵的外排功能是解決這一耐藥機(jī)制的一種方案，但是現(xiàn)有策略往往忽視了藥物泵在保護(hù)正常組織免受有毒異物的侵害以及廣泛分布的內(nèi)源性代謝物的傷害作用。例如，藥物外排泵是血腦屏障（BBB）和腸道的主要保護(hù)機(jī)制，可以幫助避免任何有毒物質(zhì)進(jìn)入大腦和血液系統(tǒng)（圖1）。因此，如何選擇性的抑制腫瘤細(xì)胞膜上的藥物外排泵，對(duì)解決腫瘤耐藥性具有重要意義。
針對(duì)上述難題，國家納米科學(xué)中心研究員王海和馬里蘭大學(xué)教授何曉明合作，設(shè)計(jì)制備了基于碳納米洋蔥和氧化硅雜化納米材料，并在其表面修飾褐藻素，通過該載體同時(shí)攜帶化療藥物和藥物外排泵抑制劑，實(shí)現(xiàn)耐藥性腫瘤細(xì)胞的逆轉(zhuǎn)，避免對(duì)正常組織保護(hù)能力的干擾。相關(guān)研究成果以Carbon nano-onion-mediated dual targeting of P-selectin and P-glycoprotein to overcome cancer drug resistance為題，發(fā)表在Nature Communications上。
該研究中，研究人員首先利用納米藥物表面褐藻素定點(diǎn)靶向腫瘤微環(huán)境中血管組織高表達(dá)的P-selectin蛋白，并在普通2D培養(yǎng)血管內(nèi)皮細(xì)胞、模擬活體血液流動(dòng)的微流體器件和3種不同小動(dòng)物腫瘤模型上進(jìn)行驗(yàn)證，明確了該納米藥物靶向腫瘤血管的能力。然后，利用碳納米洋蔥的光熱轉(zhuǎn)換能力，通過激光來控制、釋放與藥物泵競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合的抑制劑，抑制其藥物外排功能從而逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的耐藥性。研究人員在兩種耐藥性腫瘤模型（NCI/ADR-RES和A2780ADR）中發(fā)現(xiàn)該納米藥物可有效協(xié)助化療藥物與其靶點(diǎn)的結(jié)合，避免被外排出腫瘤細(xì)胞。進(jìn)一步在活體小動(dòng)物水平上，也明確了該納米藥物具有有效逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞耐藥性的能力，可達(dá)到良好的治療效果。
馬里蘭大學(xué)本科生Yutong Liang和國家納米中心特別研究助理印悅博士為論文的第一作者，王海和何曉明為論文的通訊作者。
通過靶向腫瘤血管和藥物外排泵實(shí)現(xiàn)克服腫瘤抗藥性的工作機(jī)理示意圖
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