近日，中國科學院上海有機化學研究所天然產(chǎn)物有機合成化學重點實驗室金健課題組在芳烴的三氟甲基化研究中取得新進展（圖1）。光氧化還原催化與芳基亞砜的結合，為三氟甲基自由基以及類似自由基的產(chǎn)生提供新的途徑，相關研究成果發(fā)表在Cell Reports Physical Science（DOI: 10.1016/j.xcrp.2020.100141）上。

　　氟是電負性最大的元素，且原子半徑小，在藥物分子中引入氟原子或含氟基團可以提高藥物分子的膜透性、代謝穩(wěn)定性和生物利用度等。三氟甲基是藥物分子中常見的含氟基團之一，且大多數(shù)處在芳烴結構上。因此，芳烴的三氟甲基化研究近年來得到研究人員的廣泛關注。其中，芳烴碳氫鍵的直接三氟甲基化符合分子結構后期修飾的策略而深受新藥研發(fā)領域的歡迎。除了過渡金屬催化的碳氫活化/三氟甲基化策略，三氟甲基自由基對芳烴的親電加成是另一行之有效的途徑。現(xiàn)已證明多種三氟甲基試劑可以作為三氟甲基自由基的前體，但存在價格昂貴、操作不便或需要多步合成等方面的局限性。

　　從原子經(jīng)濟、試劑成本、易操作性等角度來看，三氟乙酸是三氟甲基的理想來源。但是由于其極高的氧化電勢，需要在強氧化劑、高溫加熱或紫外線照射等劇烈條件下才能轉(zhuǎn)化為三氟乙酸自由基，隨后釋放二氧化碳生成三氟甲基自由基（圖2A）。如何在溫和的條件下直接實現(xiàn)三氟乙酸到三氟甲基自由基的轉(zhuǎn)化，具有挑戰(zhàn)性。研究發(fā)現(xiàn)，三氟乙酸在可見光氧化還原催化條件下，能夠被芳基亞砜活化，轉(zhuǎn)化為三氟甲基自由基，從而對芳烴碳氫鍵直接進行三氟甲基化（圖2B）。當采用相應的氟代羧酸時，該反應可以進一步拓展到一氯二氟甲基化和全氟烷基化。這一簡便的方法有望應用于天然產(chǎn)物和藥物分子的后期修飾，助力生物活性分子的開發(fā)。

　　研究工作得到國家自然科學基金委、中科院、上海市科學技術委員會、上海有機所和中科院天然產(chǎn)物有機合成化學重點實驗室的資助。

圖1.芳烴的三氟甲基化、一氯二氟甲基化及全氟烷基化

圖2.三氟甲基化反應的設計思路