顆粒在線訊：近期，中科院上海有機(jī)化學(xué)研究所的鄧亮研究員課題組在JACS上發(fā)表了一篇題為“Catalytic Method for the Synthesis of Deuterium-Labeled N-Heterocyclic Carbenes Enabled by a Coordinatively Unsaturated Ruthenium N-Heterocyclic Carbene Catalyst”的研究。

該課題組利用釕配合物作為催化劑，通過氮雜環(huán)卡賓與氘苯的氫-氘交換反應(yīng)首次實(shí)現(xiàn)了氘代氮雜環(huán)卡賓的催化合成。該催化氘代反應(yīng)被成功應(yīng)用于16種含不同取代基的氘代氮雜環(huán)卡賓的制備，可實(shí)現(xiàn)氘代氮雜環(huán)卡賓的克級(jí)合成。論文通訊作者是鄧亮研究員，第一作者是博士生陳琦。

氮雜環(huán)卡賓（NHC）是繼CO、環(huán)戊二烯基、膦配體后在金屬有機(jī)化學(xué)中使用最為頻繁的一類碳配體，它在催化化學(xué)、藥物化學(xué)和材料化學(xué)研究中也有著廣泛應(yīng)用。氘代的氮雜環(huán)卡賓也因此在反應(yīng)機(jī)理探究、延長(zhǎng)藥物半衰期、提高相關(guān)材料穩(wěn)定性等方面有潛在的應(yīng)用價(jià)值。但該類化合物的合成一直缺少高效的方法。通過金屬催化過程來實(shí)現(xiàn)氮雜環(huán)卡賓與氘源的氫-氘交換反應(yīng)是一種理想的高效合成氘代氮雜環(huán)卡賓的方法。但是該類反應(yīng)不僅涉及惰性碳-氫鍵的活化，還需同時(shí)克服氮雜環(huán)卡賓與催化劑金屬中心的強(qiáng)配位導(dǎo)致催化劑失活的問題。因此，氮雜環(huán)卡賓的合成雖自上世紀(jì)90年代即已報(bào)導(dǎo)，但氘代氮雜環(huán)卡賓的催化合成方法卻一直是懸而未決的挑戰(zhàn)。

中科院上海有機(jī)化學(xué)研究所鄧亮團(tuán)隊(duì)利用環(huán)金屬化的氮雜環(huán)卡賓釕配合物作為催化劑，以氘苯為氘源，首次實(shí)現(xiàn)了金屬催化的氮雜環(huán)卡賓的氘代反應(yīng)。該催化體系能夠?qū)Φs環(huán)卡賓上的C(sp3)-H鍵實(shí)現(xiàn)有效氘代，同時(shí)還具有較好的區(qū)域選擇性和反應(yīng)條件溫和的特點(diǎn)（圖1）。

圖1：(a) Piers等發(fā)展的氘代IMes的多步合成方法；(b)鄧亮等發(fā)展的氘代氮雜環(huán)卡賓催化合成方法。

作者利用溶液相紅外和核磁氫譜對(duì)催化劑1在氘苯中的溶液相行為進(jìn)行了研究（圖2）。他們發(fā)現(xiàn)它在氘苯中不僅會(huì)發(fā)生氮?dú)獾呐湮缓徒怆x反應(yīng)，同時(shí)配合物上氮雜環(huán)卡賓配體還會(huì)與氘苯發(fā)生氫-氘交換反應(yīng)。這一特征說明該類配位不飽和的釕配合物具有很高的反應(yīng)活性，在催化氮雜環(huán)卡賓與氘苯的氫-氘交換反應(yīng)具有潛能。

圖2：(a)催化劑配合物1的制備以及其溶液相行為；(b)配合物1的分子結(jié)構(gòu)；(c-e)配合物1的溶液相紅外、核磁氫譜以及核磁氘譜

作者進(jìn)一步通過條件篩選和優(yōu)化發(fā)現(xiàn)以10 mmol%配合物1作為催化劑，氘苯作為氘源，最常使用的氮雜環(huán)卡賓IMes與氘苯的氫-氘交換反應(yīng)在80℃下能夠順利發(fā)生，生成的氘代IMes的鄰位甲基氘代率可達(dá)95%。利用該條件，作者實(shí)現(xiàn)了N-取代基為2,4,6-三甲基苯基、2,6-二乙基苯基、2,6-二甲基苯基、2,6-二異丙基苯基、金剛烷基、環(huán)己基等16種氘代氮雜環(huán)卡賓的合成（圖3）。該催化反應(yīng)還可用于氘代IMes的克級(jí)合成。

圖3：通過釕催化氫-氘交換反應(yīng)實(shí)現(xiàn)合成的氘代氮雜環(huán)卡賓

作者利用冷噴霧質(zhì)譜技術(shù)、反應(yīng)速率跟蹤、對(duì)照試驗(yàn)等方法對(duì)反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了較為詳細(xì)的研究。他們發(fā)現(xiàn)該催化反應(yīng)的實(shí)現(xiàn)不僅得益于配位不飽和的氮雜環(huán)卡賓釕氫化物與氘苯的快速氫氘交換反應(yīng)的特性，該類釕配合物與圖3所示的氮雜環(huán)卡賓之間的可逆配體取代反應(yīng)也對(duì)催化循環(huán)的實(shí)現(xiàn)起著關(guān)鍵作用（圖4）。而圖3所示的氮雜環(huán)卡賓中C(sp3)-H鍵的高氘代率則是通過配位不飽和氮雜環(huán)卡賓釕配合物的可逆分子內(nèi)環(huán)金屬化反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)。

圖4：反應(yīng)機(jī)理以及支持證據(jù)

這項(xiàng)研究為氘代氮雜環(huán)卡賓的合成提供了便捷方法，對(duì)其它氮雜環(huán)卡賓衍生物的高效合成也有著有益的借鑒價(jià)值。該研究工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委、上海市科委及王寬誠(chéng)教育基金的資助。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1021/jacs.1c10071